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782 风景这边独好（第2页）

BH4及其限速酶鸟苷三磷酸环水解酶1（GCH1）最近被确定为独立于GPX4的另一种铁死亡防御系统。BH4是细胞膜中一种强有力的自由基捕获抗氧化剂，能够促进CoQH2和α-生育酚的再生，以对抗脂质过氧化和铁死亡。

2.3、PUFA-PL合成及过氧化

游离PUFAs，如花生四烯酸（AAs）和肾上腺酸（AdAs），主要由酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）催化生成酰基辅酶A（CoA）衍生物（如AAAdACoA）。随后，这些PUFA-CoAs被加工形成溶血磷脂（LysoPLs），并进一步被溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）和其他酶合并到PLs。ACSL4或LPCAT3的消融抑制PUFA-PL的合成，并显著提高铁死亡抗性。

由于PUFA中存在双烯丙基部分，PUFA-PLs特别容易发生过氧化。脂质过氧化被认为是通过酶介导的反应和称为自氧化的酶独立反应发生的，其中脂质过氧化物可以通过需要铁和氧的自由基链反应产生。虽然脂质过氧化最初被认为是由脂氧合酶（ALOXs）介导的，但ALOXs在脂质过氧化中的作用随后受到质疑，最近的研究表明，至少在大多数癌细胞系中，细胞色素P450氧化还原酶（POR）似乎在介导脂质过氧化中发挥着更主要的作用。

2.4、铁代谢

活性铁产生自由基，通过芬顿反应介导脂质过氧化。去铁胺（DFO）的铁螯合作用可阻断铁死亡（因此得名“铁死亡”），而不稳定铁含量的增加则使细胞对铁死亡敏感，从而证实铁是铁死亡的基础。不稳定的铁池主要由负责其吸收、储存和输出的蛋白质维持。

铁的摄取主要依赖于转铁蛋白受体1（TFR1），它通过受体介导的内吞作用将铁蛋白结合的铁转运到细胞内;TFR1最近也被确定为铁死亡的生物标志物。

铁主要以铁（III）（惰性铁）的形式储存在铁蛋白中，不参与脂质过氧化;因此，铁蛋白的丰度，尤其是铁蛋白重链（FTH1）的丰度对于抑制铁死亡至关重要。

脂质过氧化所必需的几种酶，如ALOXs和POR，是铁依赖的，而Fe（II）在脂质过氧化过程中不与这些酶结合，进一步加速过氧化物的增殖，导致广泛的铁死亡。

2.5、铁死亡诱导因子

已经鉴定并开发了几类FIN，包括抑制SLC7A11活性并消耗GSH的I类FIN，通过共价结合GPX4活性位点的硒代半胱氨酸直接抑制GPX4活性的II类FIN，激活角鲨烯合酶（SQS）的III类FIN，从而间接消耗CoQ和GPX4，以及其他类型的FIN。

已经这些FINs不仅为铁死亡的研究提供了有价值的工具，而且可以作为癌症治疗的潜在治疗剂。

三、铁死亡与放疗

3.1、RT诱导铁死亡的作用及已知机制

首先，RT能够显著增加癌细胞和肿瘤样本中C11-BODIPY和脂质过氧化标志物丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）的染色，表明RT诱导脂质过氧化。

其次，经照射后的细胞也表现出铁死亡标志基因前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）表达增加，线粒体萎缩，膜密度增强的形态学特征。铁抑制剂或铁螯合剂DFO可部分恢复多种癌细胞系在RT后的克隆原细胞生存。

不同的放疗剂量和分级计划导致铁死亡程度不同;在单次照射的情况下，随着剂量的增加，脂质过氧化和铁质过氧化作用会增强。

3.1、RT诱导铁死亡的作用及已知机制

SLC7A11的表达实际上是由IR诱导的，可能是一种适应性反应。虽然SLC7A11在IR作用下上调的机制尚不清楚，但可能与NRF2和或ATF4有关，这两种物质通常被IR激活，并被已知调控SLC7A11的转录。

IR可以激活或抑制SLC7A11的表达，其作用方式与细胞系、IR剂量或持续时间有关。

3.2、其余潜在机制

p53通过直接结合SLC7A11启动子区p53反应元件或与泛素特异性蛋白酶7（USP7）相互作用降低SLC7A11基因调控区H2B单泛素化水平来抑制SLC7A11的转录。从而在氧化应激反应中发挥促铁死亡作用。p53可以通过上调p21来维持代谢应激下的GSH水平，或者以不依赖于转录的方式阻断二肽基肽酶-4（DPP4）的活性，从而起到铁死亡抑制剂的作用。有待进一步研究。

最近，MDM2被证明可以通过调节脂质代谢和FSP1的表达来促进铁死亡，提示MDM2可能在RT诱导的铁死亡中发挥作用。

结果发现，IR降低了BH4在体内的水平和生物利用度，可能是因为IR诱导了GCH1反馈调节蛋白（GFRP）的表达，从而增强了GFRP介导的对GCH1活性的抑制。

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