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第10章 无用之药（第2页）

至于细胞研究，2011年一项对10种心血管期刊的评介发现，若明确指出性别，那么69%的细胞研究报告仅使用雄性细胞。[68]“若明确指出性别”是一项重要警告：2007年对645个心血管临床试验的分析（均发表在著名期刊上）发现，只有24%提供了特定性别的结果。[69]2014年，一项对5种主要外科期刊的分析发现，76%的细胞研究没有明确指出性别，而在那些明确指出性别的研究中，71%只包括雄性细胞，只有7%报告了以性别为基础的结果。[70]同样，即使是在女性中更为普遍的疾病，也能发现研究人员“专门”研究XY细胞。[71]

就像在动物和人类研究中一样，当在细胞研究中分析性别时，也出现了巨大的差异。多年来，研究人员一直对移植自肌肉的干细胞的不可预测性感到困惑（有时它们能让病变肌肉再生，有时却起不了任何作用），最终他们恍然大悟：这些细胞并非不可预测——只是雌性细胞促进了再生，而雄性细胞没有。2016年的一项研究发现，雄性和雌性细胞对雌激素的反应存在性别差异，这或许会引起对女性健康更为紧迫的担忧。研究人员[72]让雄性和雌性细胞接触这种激素，然后用一种病毒感染它们，只有雌性细胞对雌激素产生反应，并击退了病毒。这是一个诱人的发现，它不可避免地引出了以下问题：女性错失了多少治疗方式，只因为针对雄性细胞的测试没有效果？

所有这些证据摆在面前，研究人员如果还能继续真诚地认为性别无关紧要，就着实耐人寻味了。相反，很明显，麦吉尔大学的神经学家杰弗里·莫吉尔对性别差异研究组织说，没有在研究的“一开始”囊括两性，“不仅是缺乏科学常识、浪费金钱的行为，也是一个道德问题”，他是对的。[73]然而，女性在医学研究中的代表性仍然不足，你甚至不能指望特定的性别试验能充分代表女性。当2015年高调发布的“女用伟哥”[74]被发现可能与酒精产生负面作用时（大多数读者肯定都知道，男性和女性对酒精的吸收程度不同[75]），它的制造商斯普劳特制药公司表现出非常端正的态度，他们决定对此进行一项试验——但是招募了23名男性和2名女性。[76]他们也没有按性别分类数据。

斯普劳特公司不是个例。过去10年里主要期刊上发表的几篇评论都指出，研究论文常见的问题是要么没有按性别来列出结果，要么没有解释为什么性别的影响被忽视了。[77]2001年美国政府问责局（国会监督机构）对FDA的一项审计发现，约三分之一的文件没有按性别区分结果，40%的文件甚至没有具体说明参与者的性别。审计人员的结论是，FDA“没有有效监督药物开发中与性别差异相关的数据呈现和分析”，[78]而这一发现在2007年得到了证实：一项对提交给FDA的新药申请报告的分析发现，这些报告没有建立起申请数据分析的标准。[79]2015年，政府问责局批评美国国立卫生研究院（NIH）未能定期追踪研究人员是否确实评估了性别差异。[80]在代表大多数研究的非政府资助试验中，情况往往更糟。2014年一项对心血管试验性别分析的调查发现，61项由NIH资助的试验中有31项按性别分析了结果，而567项非NIH资助的临床试验中只有125项按性别分析了结果。[81]

缺乏按性别分列的数据影响了我们向女性提供合理医疗建议的能力。2011年，世界癌症研究基金会抱怨称，在纳入了男女两性的有关饮食对癌症影响的研究中，只有50%将数据按性别进行了分类，因此很难制定对男女都适用的癌症预防饮食指南。[82]例如，随着年龄的增长，女性可能应该比男性摄入更多的蛋白质（因为肌肉质量下降），但“支持老年女性肌肉蛋白质合成的每餐最佳摄入量尚未确定”。[83]

明明已经花了大力气将两性纳入研究，到头来却未能按性别分列数据，这种做法令人费解，更何况，正如斯坦福大学的隆达·席宾格所说的那样：“经费被白白浪费，研究结果将无法被未来的统合分析采用。”[84]因为女性在试验中的代表性如此之低，进行统合分析的能力就可能意味着生与死的区别。

2014年，一项对FDA数据库中心脏再同步化治疗装置（CRT-D——本质上是一种更复杂的心脏起搏器）试验的评论发现，女性约占试验参与者的20%。[85]每项研究中的女性数量都非常少，因此将男性和女性的数据分列出来并没有显示出任何统计学意义上的差距。但是，当评论作者把所有的试验结果和按性别分类的数据结合起来时，他们发现了一些令人震惊的东西。

CRT-D用于纠正心脏电信号的延迟。它们被植入已经衰竭的心脏，D的意思是除颤器。这个除颤器（我们大多数人应该都在医疗剧或其他节目中看到过更大的型号）对心脏进行某种类似于硬复位的操作，将不规则的节律震荡出去，使其能够以正确的节律重新启动。我接触过的一位医生将CRT-D描述为“症状控制”。它们不能治愈疾病，但可以防止许多人过早死亡。如果你的心脏需要150毫秒或更长时间才能完成一个完整的电波（QRS波），你就应该植入一个。而如果你的心脏能在这段时间内完成一个完整的循环，你就用不上它。

统合分析发现，如果你碰巧是女性，结果就不一样了。虽然150毫秒的阈值对男性有效，但对女性来说却多了20毫秒。这听起来可能不算什么，但统合分析发现，QRS波间期在130至149毫秒之间的女性，只要植入先进的起搏器，心脏衰竭或死亡的概率就会降低76%，单是死亡率一项也能降低76%。但在现行准则之下，这些女性根本无法安装该装置。因此，由于这些试验将男性身体视为默认，将女性视为附带，数以百计的女性陷入了本可避免的心力衰竭和死亡。

CRT-D远非唯一未考虑女性使用的医疗技术——2014年的一项分析发现，只有14%获批的医疗设备研究将性别作为关键的结果衡量标准，只有4%的研究将女性参与者的亚组分析纳入其中，这并不奇怪。[86]2010年的一篇论文发现：“初级心脏起搏器植入过程中急性并发症的风险增加，与女性的性别有关，与年龄或植入设备的类型无关。”[87]2013年，一种据称是革命性的人工心脏被研发出来，但它对女性来说太大了。[88]它的设计者们正在研究一个更小的版本，这当然很好，但令人震惊的是，和其他人工心脏一样，[89]女性版人工心脏是在默认的男性版出现之后许多年才出现的。

即使是一些最基本的建议，比如如何运动来预防疾病，都是以偏向男性的研究为基础的。如果你在通用搜索引擎上检索抗阻力训练是否有利于减少心脏病，你会搜到一系列文章警告称如果你患有高血压，就不要进行抗阻力训练。[90]这在很大程度上是因为人们担心它在降低血压方面的效果不如有氧运动，也因为它会导致动脉硬化加剧。

这些都是真的——对男性如此。和以往一样，他们是研究的主要参与者。但对女性的研究表明，这种建议并不是性别中立的。例如2008年的一篇论文发现，抗阻力训练不仅在很大程度上降低了女性的血压，而且女性的动脉硬化程度也没有加剧。[91]这一点很重要，因为随着年龄的增长，女性的血压会比同年龄的男性高，而高血压与女性心血管疾病死亡率的关系比男性的更直接。事实上，女性的血压如果比正常水平高出20毫米汞柱，其死于冠状动脉疾病的风险是男性的2倍。这一点很重要，还因为事实证明，常用的降压药在降低女性血压方面的效果不如男性。[92]

所以综上所述：对于女性，降压药（基于男性受试者开发的）没有那么有效，但抗阻力训练可能会奏效。只是我们没法确切知道，因为所有的研究都是在男性身上进行的。而且这些研究还没有考虑到做抗阻力训练对于女性预防骨量减少和骨质疏松症方面的益处，两者均为绝经后高发疾病。

其他一些偏向男性的建议包括建议糖尿病患者做高强度间歇训练，这对女性糖尿病患者并没有真正的帮助[93]（我们不知道为什么，但这可能是因为女性在运动过程中燃烧的脂肪比碳水化合物多[94]）。我们对女性的脑震荡反应了解甚少，[95]“尽管女性患脑震荡的概率比男性高，而且需要更长时间才能从类似的运动中恢复”。[96]由于男性和女性不同肌肉纤维类型的比例不同，女性的等长运动疲劳程度较低（这与损伤后的康复有关），但我们“对这种差异的了解有限”，因为“发表的研究数量不足”。[97]

即使是像敷冰袋这样简单的事情也跟性别有关，很明显，女性应该和男性一样被纳入运动医学研究。[98]但是并没有。[99]研究人员继续对男性进行研究，就好像他们的发现对女性同样适用似的。2017年，拉夫堡大学的一项研究[100]在英国新闻媒体上广受关注，因为它证明泡热水澡具有与锻炼类似的消炎和降血糖反应。[101]这项研究发表在《温度》期刊上，副标题为“代谢疾病的可能治疗方法？”，研究中根本没有纳入女性。

我们知道男性和女性代谢系统不同。我们知道，与这一发现特别相关的疾病之一是糖尿病，它对男性和女性的影响也不同，[102]而且它是导致女性比男性更容易患心血管疾病的危险因素。[103]但尽管如此，该论文的作者始终未能承认性别差异与他们的研究有任何关联。他们引用了动物研究，而且这些研究同样全部是在雄性群体中进行的，也许最令人震惊的是，在专门讨论“本研究的局限性”一节中，他们完全没有提到该研究仅涉及男性是一个潜在缺点，只提到了他们“相对较小的样本量”。

曾有人试图要求研究人员在医学研究中确保女性的适当代表。1993年美国通过《国立卫生研究院振兴法案》，规定在联邦资助的临床试验中，若不纳入女性则属于非法行为。澳大利亚的主要资助机构为其资助的研究制定了类似规则，[104]欧盟也一样，事实上它更进一步，要求在临床前的动物研究中对两性进行研究。到了2016年1月，相关法规终于生效，[105]当时美国国立卫生研究院还提出了一项要求：在其资助的试验中，数据必须按性别分类和分析（除非有令人信服的理由不这么做）。[106]

其他积极进展还包括德国流行病学会在十多年前提出的，任何可能影响两性的研究中如果只纳入了一种性别，研究人员必须说明理由；[107]加拿大卫生研究院也在2012年提出同样的要求，并硬性规定研究人员在研究设计中考虑性和性别的问题。一些学术期刊现在也坚持要求论文在提交发表时应提供临床试验参与者的性别等信息。[108]

而英国落后于所有人，英国的主要基金资助者“在研究设计和分析中没有实质性地提及或要求考虑性别问题”，[109]而且尽管女性在冠状动脉疾病方面的发病率和死亡率较高，[110]但英国拨给男性冠状动脉疾病的研究经费远远高于女性。事实上，由于英国国内缺乏基于性别的临床研究，伦敦帝国理工学院名誉教授安妮塔·霍德克劳夫特曾写道，对于心血管治疗，“有必要利用北美和欧洲的研究，因为这些地区已对相关问题进行了调查”。[111]

不过，尽管英国的情况很糟糕，其他地方也依然存在重大问题。首先，我们刚刚看到的有关女性在试验中代表不足的例证表明，这些政策没有得到严格执行。事实上，对NIH的研究分析也发现了这一点。在NIH第一项呼吁将女性纳入医学试验的政策颁布4年后，政府问责局发布了一份报告，批评NIH“没有提供方便查找的、关于研究人群的人口统计学数据”，因而无从确定NIH是否执行了其自主提出的建议。[112]到了2015年，政府问责局仍在报告中称NIH“规定在临床试验中包括两性，但执行得很差”。[113]

美国制药商也仍然存在很多漏洞，他们不希望不和谐的雌性带着凌乱的激素进入他们整齐的临床试验，这样太昂贵、太麻烦了。规则只适用于NIH资助的试验，独立药企可以为所欲为。有证据表明，许多药企确实是为所欲为：2016年的一篇论文发现，“在一项行业调查中，四分之一的制药商没有专门招募足够数量的女性作为代表参与药物试验”。[114]当涉及仿制药时，FDA只规定了“指导方针”而没有规定规则，正如我们所看到的，这些指导方针完全被忽视了。而NIH将女性受试者纳入临床试验的政策并不适用于细胞研究。

这样一来，现有的药物当然存在问题。每年有200万女性服用安定（Valium），用于治疗从焦虑到癫痫的各种病症，数十年来，该药一直被积极地推销给妇女。[115]然而，2003年的一篇论文指出，[116]在对这个俗称“母亲小帮手”的药物所进行的随机临床试验中，从未测试过女性。美国政府问责局1992年的一项调查发现，在可公开获得的处方药中，只有不到一半接受过性别差异分析。[117]2015年荷兰的一篇论文直言不讳地指出：“大量现有药物对女性的具体影响完全未知。”[118]

显然我们还有很长的路要走，必须尽快着手解决这些数据缺口，若不填上这些缺口，女性（美国约80%的药物由女性摄入[119]）就会因此死亡。一些用来在心肌梗死后立即溶解血栓的药物“可能会给女性带来严重的出血问题”。[120]其他一些通常用于治疗高血压的药物被发现可以降低男性心肌梗死的死亡率，但会增加女性心脏病的相关死亡率。[121]他汀类药物在世界各地作为预防心脏病的常规处方，主要在男性身上做了测试，澳大利亚最近的研究表明，女性服用高剂量的他汀类药物可能会增加患糖尿病的风险[122]——而糖尿病又是导致女性比男性更容易患心血管疾病的危险因素。[123]2000年，FDA要求药品制造商从所有产品中移除苯丙醇胺——许多非处方药的成分之一，因为据报道，它会增加女性脑部或脑部周围组织出血的风险，对男性则没有这种风险。[124]药物引起的急性肝衰竭在妇女中也更常见，[125]某些艾滋病毒药物在女性身上引起药物不良反应的可能性是男性的6至8倍。[126]

2014年，FDA发布的2004至2013年间药物不良反应报告数据库显示，女性发生药物不良反应的可能性远远高于男性：女性超过200万，而男性不足130万。[127]尽管死于药物不良反应的男性和女性数量大致相同，但在女性最常见的药物不良反应中，死亡只排在第九位，而男性的排在第一位。女性常见不良反应中排第二位的是药物根本不起作用（仅次于恶心），而且因药物无效而导致的死亡人数也无从得知。然而，我们确实知道，女性更有可能因药物不良反应而住院，[128]还可能经历不止一次。[129]美国2001年的一项研究发现，在新近从市场上被下架的药物中，有80%会导致女性出现更多的不良反应，[130]而2017年的一项分析指出，被FDA下架的“大量”药物和医疗设备对女性的健康构成了更大的风险。[131]

这一切都不能让我们感到意外，因为尽管存在明显的性别差异，但绝大多数药物，包括麻醉药和化疗药物，[132]都仍在使用不分性别的剂量，[133]这让女性面临过量服用的风险。[134]从最基本的层面上讲，女性体内的脂肪含量往往高于男性，再加上女性体内流向脂肪组织的血流更多（男性则更多流向骨骼肌），可能会影响代谢某些药物的方式。[135]例如，女性身体排出乙酰氨基酚（许多止痛药中的一种成分）的速度大约是男性的60%。[136]药物代谢中的性别差异，部分因为女性的瘦体重较轻，导致基础代谢率较低，[137]但也可能受到以下因素的影响：肾脏酶的性别差异，[138]胆汁酸成分（女性较少），[139]肠道酶的活性。[140]男性的肠道运送时间也只有女性的一半左右，这意味着女性在进食后可能需要等待更长时间才能服用只能空腹吸收的药物。[141]男性的肾脏过滤速度也较快，这意味着一些经肾脏排出的药物（例如地高辛——一种心脏用药）“可能需要调整剂量”。[142]

数千年来，医学运作的基础一直是这样一种假设：男性身体可以代表整个人类。因此，当我们谈及女性的身体，就出现了一个巨大的历史数据缺口，而且它还在继续扩大，因为研究人员仍在忽视这种迫切的伦理需求：将雌性动物和女性细胞纳入研究。到了21世纪情况依旧如此，这已经算是一桩丑闻了，应该成为世界各地的报纸头条。女性正在死亡，而医学界助纣为虐，是时候清醒过来了。

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①生命热（vitalheat），古希腊的医学概念，指人体内产生的热。亚里士多德认为，女性之所以没有精液，是因为女性的生命热少于男性。

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