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第10章 无用之药（第1页）

米歇尔用了12年时间才终于确诊。她告诉我：“我第一次出现症状的时候大概是14岁。当时我特别不好意思，没有去看医生。”接下来2年间，她排便时一直感到急迫、痛苦、频繁，有时甚至带血，但她始终保守着这个秘密，直到有一天晚上，她痛得再也无法隐藏了。“我躺在浴室地板上，像胎儿般蜷成一团，动都不能动。我怕我要死了。”当时她16岁。

米歇尔的父母赶紧把她送到急诊室。那里的一位医生（当着她父母的面）问她是否有可能怀孕了。不，完全不可能，米歇尔解释说，因为她从来没有过性生活，而且无论如何，痛感来自肠子。“他们把我推进诊疗室，没有任何解释，就把我的脚放到了马镫支架上。接下来，我的阴道里塞进了一个又大又冷的金属窥镜。疼得我坐起来大声尖叫，护士只能把我推回去，在医生确认我确实没有怀孕时一直摁着我。”出院时，医生“只开了一些贵得出奇的阿司匹林，并建议我休息一天”。

在接下来的10年里，米歇尔又向另外两名医生和两名（男性）胃肠病专科医生寻求帮助，他们都告诉她，她的问题出在她的脑子里，她不能再这么焦虑下去，放轻松。26岁时，米歇尔被介绍给一名女性全科医生，对方安排她做结肠镜检查：结果显示，她的整个左侧结肠都有问题。她被诊断患有肠易激综合征和溃疡性结肠炎。“真有意思，”米歇尔说，“我的结肠并没有长在脑子里。”结果，由于耽误诊断和治疗太久，她患结肠癌的风险增加了。

读到这样的描述，很难不对那些辜负了米歇尔的医生感到愤怒。但事实是，他们并不是单独的流氓医生，也不是应被剔除的害群之马。他们是一个医疗体系的产物，而这个体系从头到尾都在有组织地歧视女性，让她们长期承受误解、不公正的对待和误诊。

首先是医生的培训方式。从历史上看，人们一直认为，除了体形和生殖功能外，男性和女性的身体没有任何本质上的区别。因此，多年来医学教育一直把重点放在男性的“标准”上，任何超出这个标准的东西都被认定为“非典型”的，甚至是“不正常”的。[1]“典型的70公斤人类”[2]——这种说法随处可见，就好像他能概括男女两性（正如一位医生向我指出的，他本人甚至也不能很好地代表男性）。当提到女性时，她们被描述成标准人类的变种。学生学习生理学和女性生理学，解剖学和女性解剖学。社会心理学家卡罗尔·塔夫里斯在她1992年出版的《对女性的误测》中总结说：“男性的身体就是解剖学本身。”[3]

这种男性默认的偏见至少可以追溯到古希腊人，是他们开创了把女性身体视为“残缺不全的男性身体”的潮流（多谢了，亚里士多德）。雌性是“里外长反”的雄性。卵巢是女性的睾丸（直到17世纪它才有了自己的名字），子宫是女性的阴囊。它们之所以在体内而不是（像典型的人类那样）长出体外，是因为女性的“生命热”①不足。男性的身体是女性无法企及的理想。

现代医生当然不再把女性称为残缺的男性，但仍将男性身体作为人体的代表。2008年，一项对20所“欧洲、美国和加拿大最有声望的大学”推荐的一系列教科书的分析显示，在16329幅图片中，男性身体被用来描述“中性身体部位”的次数是女性身体的3倍。[4]2008年一项针对荷兰医学院推荐教科书的研究发现，即使是在谈到那些性别差异早已确立的话题（如抑郁症和酒精对身体的影响）时，也没有特定性别的信息，而且尽管女性被排除在研究之外，临床试验仍声称其结果对男性和女性均有效。[5]极少数被提及的性别差异“几乎不会体现在索引或排版中”，而且往往意义含糊不清，例如“女性，她们更常出现非典型的胸部不适”。（下文还将谈到，在每8名患心肌梗死的女性中，只有1人的症状符合典型的男性胸痛症状标准，因此这种描述不仅含糊不清，而且还不准确。[6]）

2017年，我决定看看情况是否有所改观，于是去了伦敦市中心的一家大型书店，那里有一个特别令人印象深刻的医疗专业图书区。事情并没有改变。名为《人体解剖学》的书封上赫然印着肌肉发达的男子。男女共同的特征图上仍然毫无意义地画着阴茎。我找到了一些名为“耳、鼻、喉”“神经系统”“肌肉系统”和“血管系统和内脏”的海报，所有海报上都有一个男人的大幅画像。不过，血管系统海报的一侧确实画着一个较小的“女性骨盆”，我和我的女性骨盆都很感激这小小的慈悲。

在医学教科书中发现的性别数据缺口也存在于一般的医学院课程中。荷兰2005年的一项研究发现，与性和性别相关的问题“在课程开发中没有得到系统的解决”。[7]2006年，美国医学院校课程在线数据库“Curr-MIT”的一项评估发现，在向该系统输入数据的95所医学院中，只有9所开设了可以被称为“女性健康课”的课程。[8]而这些课程中只有2门是必修的（第二和第三学年开设的产科和妇科）。即使是已知造成女性最高发病率和死亡率的情况也未能包含特定的性别信息。10年后，另一项研究发现，美国医学院校对以性别为基础的医疗方法的采纳和吸收仍然“很少见”且“缺乏章法”，在疾病治疗和药物使用方面尤其存在空白。[9]

这些缺口很重要，因为与我们几千年来的假设相反，男女的性别差异可能非常大。研究人员发现，人体的每个组织和器官系统都存在性别差异，[10]大多数人类常见疾病的“患病率、病程和严重程度”也存在性别差异。[11]心脏的基本机械功能存在性别差异。[12]肺活量也存在性别差异[13]——而且这是在已经按身高对数值做了归一化处理后的结果（与之可能相关的事实是，即使吸烟数量相同，女性患肺癌的可能性也比男性高20%至70%[14]）。

大约8%的人口患有自身免疫性疾病，[15]但女性患这类疾病的可能性是男性的3倍，约占患病人口的80%。[16]我们尚不完全清楚原因，但研究人员认为，这可能是因为女性是负责生育的性别：该理论认为，女性“演化出一种特别快速和强大的免疫反应，以保护发育中的胎儿和新生儿”，[17]这意味着它有时会反应过度，攻击自己的身体。[18]免疫系统也被认为是对疫苗产生特定性别反应的原因：女性产生更高的抗体反应，对疫苗有更频繁和更严重的不良反应，[19]2014年的一篇论文因此建议开发分别用于男性和女性的流感疫苗。[20]

性别差异甚至出现在我们的细胞中：自闭症的血清生物标志物、[21]蛋白质、[22]用来传递疼痛信号的免疫细胞[23]以及中风后细胞死亡的方式。[24]最近的一项研究还发现，“一种会严重影响药物代谢的基因的表现方式”存在显著的性别差异。[25]帕金森症、中风和脑缺血（脑部供血不足）在表现和结果方面的性别差异也可以一路追踪到细胞水平，[26]越来越多的证据表明，在血管老化的过程中存在性别差异，“这对健康问题、检查和治疗具有不可避免的影响”。[27]在2013年《自然》杂志的一篇文章中，伊丽莎白·波利策博士指出，研究表明，雄性和雌性老鼠的细胞对压力的反应不同；男性和女性的人体细胞“表现出许多代谢物浓度上的巨大差异”；还有“越来越多的证据”表明，“细胞因性别而异，与它们接触性激素的时间长度无关”。[28]

医学上仍然有大量的性别数据缺口需要填补，但过去20年的研究已经证明，女性不仅仅是体形较小的男性：男性和女性的身体在细胞水平上存在差异。那我们为什么不教这个呢？

教科书中能否包含性别信息，取决于性别数据的可获得性，但由于女性在很大程度上被排除在医学研究之外，这方面的数据严重匮乏。即使是对性别最基本的判定也存在性别数据缺口：自1990年一篇划时代的论文将Y染色体确定为决定性别的“唯一”区域以来，女性性别一直被视为默认的性别——这一点颇为讽刺。但在这种情况下，默认并不意味着我们关注女性。相反，研究把重点放在睾丸的发育上，认为它是一个“主动的”过程，而女性的性发育则被视为一个被动的过程——直到2010年，我们终于开始研究卵巢发育的主动过程。[29]

大多数心血管疾病的早期研究都是在男性身上进行的，而女性的参与比例始终很低，1987年至2012年间，人们进行了31项里程碑式的充血性心力衰竭试验，而其中女性参与者仅占25%。[30]在发展中国家，女性在成年HIV阳性患者中占55%，[31]在非洲和加勒比地区，5至24岁女性患HIV阳性的可能性是同龄男子的6倍。[32]我们还知道，感染HIV病毒后女性的临床症状和并发症与男性不同，然而在2016年，一项对美国在HIV研究中纳入女性情况的评介发现，在抗逆转录病毒研究中，女性仅占参与者的19.2%，在疫苗研究中占38.1%，在寻找治愈方法的研究中占11.1%。[33]

由于孕妇长期被排除在临床试验之外，我们缺乏关于如何治疗她们的可靠数据。我们可能不知道一种疾病将如何发展，也不知道可能的结果是什么，尽管世界卫生组织警告说，许多疾病可能“对孕妇造成特别严重的后果，或可能伤害胎儿”。[34]一些流感病毒（包括2009年H1N1猪流感病毒）在妊娠期间症状会特别严重。也有证据表明，在孕期患SARS可能会加重病情。孕妇不愿意参加医学研究当然是可以理解的，但是这并不意味着我们只能举手投降，自认无能为力：我们应该经常性、系统性地跟踪、记录和整理孕妇的健康结果。但我们没有——甚至在大流行病期间也没有：2002至2003年SARS在中国暴发期间，孕妇的健康状况没有得到系统的追踪，因此，世卫组织指出：“不可能完全确定怀孕期间SARS的病程和结果。”[35]原本我们可以轻易避免又一个性别数据缺口出现，从而避免下一次大流行病到来时缺乏相关信息。

就像解剖学教科书没有涵盖女性一样，医学试验没有纳入女性也是一个历史问题，它的根源在于把男性身体默认为人类身体，但是这种传统偏见在20世纪70年代极大地加强了，其巅峰是20世纪一起最严重的医学丑闻，它对女性的健康造成了巨大的损害。[36]

1960年，医生开始给有晨吐症状的孕妇开沙利度胺（thalidomide）处方。自上世纪50年代末以来，这种药物在许多国家都是一种温和的非处方镇静剂。人们认为它是安全的，因为它的研发人员“找不到足以杀死老鼠的剂量”。[37]但是，虽然它没有杀死老鼠，但确实影响了胎儿的发育（事实上，早在1959年制造商就知道这一点）。[38]在这种药物于1962年退出市场之前，全世界已有超过1万名儿童出生时患有与沙利度胺相关的残疾。[39]这起丑闻发生后，美国食品和药物管理局（FDA）在1977年发布了指导方针，从药物试验中排除了有生育可能的女性。而这种排斥未受到任何质疑。[40]男性准则未受任何质疑就被接受了。

时至今日，男性准则仍然没有受到质疑，一些研究人员面对所有证据，仍然坚持认为生理性别无关紧要。一位公共卫生研究人员透露，她在两份不同的资金申请中收到了如下反馈：“我希望你不要再谈这些性方面的事情，回到科学上来”，以及“我在这个领域已经20年了，这个（生理上的差异）并不重要”。[41]不仅匿名留言如此。2014年发表在《科学美国人》杂志上的一篇评论文章抱怨称，将男女两性都纳入实验是一种资源浪费；[42]2015年，美国国家科学院官方科学期刊的一篇评论文章坚称：“关注临床前的性别差异不会解决女性和男性的健康差异问题。”[43]

除了坚持认为性别差异无关紧要外，一些研究人员还反对将女性纳入研究，因为他们认为，尽管生理性别可能很重要，但是历史数据缺口导致缺乏可比数据，因此将女性纳入研究是不可取的（等于在伤口上撒盐）。[44]有人认为，女性的身体（包括人类和动物）太复杂、太多变，[45]测试起来代价过高。将性和性别纳入研究被视为“负担”。[46]人们认为可能存在“过多的性别元素”，[47]在“简化”的基础上排除性别是可以接受的[48]——在这种情况下值得注意的是，最近对老鼠的研究实际上显示，雄性老鼠在面对许多标记物时具有更大的变异性。[49]那么现在是谁太复杂了？

对于未能将女性纳入试验，研究人员除了认为女性波动的“非典型”激素导致将其身体用于研究不够方便外，还声称女性更难招募。的确，由于女性承担着照护责任，她们的闲暇时间更少，而且可能也没法随叫随到，比如在接送孩子上学时就很难准时去研究场所报到。然而，这里的主要问题是调整试验时间表以适应女性，而不是简单地把她们排除在外，而且无论如何，如果你真想找到女性受试者，是有可能找到的。对FDA授权的医疗产品试验进行评介后，我们发现，在血管闭塞装置试验（只要你的血管没有先天自动闭合就可使用）中，女性仅占受试者的18%，[50]在冠状动脉支架试验（顺带一提，这是另一种女性在试验后比男性差的装置）中，女性占32%，[51]而在面部除皱试验和牙科器械试验中，女性分别占90%和92%。

为了解决医学研究中女性代表不足的问题，一种更新颖简单的方法出现了：宣称不存在任何问题，女性已得到了足够的代表，难为你这么操心。2018年2月，《英国药理学杂志》发表了一篇题为《临床注册试验中的性别差异：真的存在问题吗？》的文章，[52]声称对“FDA批准的常见处方药的公开注册档案进行了横断面式、结构化的研究”，并得出结论说：不，这个问题并非“真实存在”。这篇论文的作者全部是男性。

先不提“什么是不真实的命题”这种哲学争论，作者的结论实在令人费解。首先，只有28%的药物试验有数据可查，所以我们无从了解样本的代表性。仅就研究人员能够获得的数据而言，有超过四分之一的试验显示，其女性参与者的数量与美国受该药物治疗、但仍受疾病影响的女性比例不符。此外，这项研究并没有涉及非专利药的临床试验，而这类药物占美国处方的80%。[53]美国FDA将仿制药描述为“一种与已上市的品牌药相同的药物”，在原品牌药的专利到期后再出售。仿制药的药物试验比最初的试验要少得多，只要证明同样的生物利用度就行，而且它们“几乎完全”是在年轻成年男性身上进行的。[54]但这个问题很关键，因为即使是相同的活性成分，不同的非活性成分和不同的制造技术也会影响药物的效力。[55]果然，在2002年，FDA的药物评估和研究中心表示：“在大多数非专利药和参考药的生物等效性上，男性和女性在统计学上存在显著差异。”[56]

尽管如此，作者声称没有证据表明女性在临床试验中存在系统性的代表不足，因为在第二期和第三期试验中，女性分别占48%和49%。但研究作者自己说，在第一期的试验中，女性只占参与者的22%。而且，与他们的结论可能暗示的相反，女性在第一期试验中的代表性不足确实很重要。根据FDA的说法，对女性来说，第二常见的药物不良反应是这种药根本不起作用，尽管它对男性明显有效。因此，考虑到两性的巨大差异：在第一期的试验中，我们排除了多少对女性有效的药物，仅仅因为它们对男性无效？

深入研究这些数据，作者完全没有解决的另一个问题是：这些药物是否在女性月经周期的不同阶段进行了测试。很可能他们没有，因为大多数药物都没有。当女性被纳入试验时，她们往往是在月经周期的早期卵泡期接受测试，此时激素水平处于最低，也就是表面上与男性最相似的时候。这个想法是“尽量减少雌二醇和黄体酮对研究结果可能产生的影响”。[57]但现实生活并不是一项研究，在现实生活中，这些恼人的激素会对结果产生影响。迄今为止，人们已经发现月经周期对抗精神病药、抗组胺药、抗生素治疗以及心脏药物治疗的影响。[58]一些抗抑郁药物被发现在女性的不同生理周期会产生不同的影响，这意味着药物剂量可能在某些时间节点上过高，而在另一些时间点上过低。[59]女性也更有可能出现药物引起的心律失常，[60]在月经周期的前半段风险最高。[61]当然，这可能是致命的。

最后，作者没有考虑可能对女性有益但从未进行人体试验的药物治疗的数量，因为早在细胞和动物试验阶段这些药物就被排除在外了。这个数字可能相当可观。近50年来，科研人员一直在报告动物在药物试验中的性别差异，但2007年的一篇论文发现，90%的药理学论文都只描述雄性动物的研究。[62]2014年的另一篇论文发现，22%的动物研究没有明确指出性别，而在那些明确指出性别的动物中，80%只包括雄性。[63]

也许从性别数据缺口的角度来看，最令人恼火的是，雌性甚至没有被纳入针对女性流行疾病的动物研究中。例如，女性患抑郁症的可能性比男性高70%，但在涉及动物脑部疾病的研究时，研究雄性动物的可能性是雌性的5倍。[64]2014年的一篇论文发现，在针对女性流行疾病并指明性别的研究中（44%），只有12%的研究对象是雌性动物。[65]即使将两性都包括在内，也不能保证数据是按性别分析的：一篇论文报告说，在包括两性的研究中，有三分之二的研究结果并未按性别分析。[66]这样真的不要紧吗？2007年有项对动物研究的评介，发现在为数不多的涉及老鼠的研究中，54%的研究揭示了药物的性别依赖效应。[67]

这些性别依赖效应可能会产生极端影响。塔米·马蒂诺博士研究昼夜节律对心脏病的影响，在2016年生理学会的一次演讲中，她讲述了近期一个令人震惊的发现。她和她的团队进行了一项研究，发现一天中心肌梗死的发作时间会影响生存的机会。在白天突发心肌梗死会引发更强烈的免疫反应。尤其是它会引发更强烈的中性粒细胞反应（中性粒细胞是一种白细胞，通常在受伤时最先出现），而这种反应能带来更高的生存概率。马蒂诺解释说，这一发现多年来在许多不同的动物身上被复制了很多次，成为“文献中关于生存的黄金标准”。

因此，当2016年另一组研究人员发表了一篇论文时，马蒂诺和她的团队“相当吃惊”。这篇论文发现，白天出现心肌梗死会引发更强烈的中性粒细胞反应——但会造成更低的生存概率。他们久久百思不得其解，最后终于意识到历史研究和这项新研究之间有一个根本的区别：旧的研究使用的都是雄性老鼠，而这篇新论文使用的是雌性老鼠。不同性别，完全相反的结果。

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